El melanoma es una proliferación maligna de los melanocitos, que se desarrolla en la piel en más del 95% de los casos. La melanina absorbe la radiación ultravioleta y neutraliza los radicales libres que ésta genera; la coloración de la piel de cada persona depende de la cantidad de melanina en su piel. El melanoma cutáneo es más predominante en la raza blanca, habiéndose evidenciado un incremento de su incidencia y mortalidad en las últimas décadas, aunque recientemente parece ser que en algunos países empieza a apreciarse una estabilización de la mortalidad en los individuos de mediana edad.

El melanoma cutáneo constituye entre el 4 y el 10% de los tipos de cáncer diagnosticados en España. Si se excluyen los cánceres de piel que no son melanoma, el melanoma cutáneo ocupa el undécimo lugar entre los cánceres diagnosticados a las mujeres en España (1873 casos en España en 2002, el 2.7% de los cánceres) y el décimoquinto en los hombres (1439 casos en 2002, el 1.4%).

  - Distribución geográfica
  - Localización tumoral
  - Tasas de incidencia por edades
  - Mortalidad
  - Factores de Riesgo
  - Tipos de piel
  - Antecedentes de melanoma
  - Lesiones precursoras
  - Bases genéticas del melanoma
  - Inmunología del melanoma
  - Clínica y diagnóstico del melanoma
  - Factores pronósticos

 

Distribución geográfica

El riesgo de desarrollar un melanoma cutáneo depende en gran parte de la pigmentación de nuestra piel (mayor riesgo cuanto más clara es la piel) y de la exposición que la sometamos a la radiación ultravioleta, que es mayor en las zonas más cercanas al Ecuador.

Las áreas con mayor riesgo son Australia y Nueva Zelanda, donde una gran parte de la población es de raza blanca y hay un elevado índice de radiación ultravioleta.

Las tasas de incidencias en España corresponden a la media de los países meridionales de Europa (4.8 para hombre y 5.9 para mujeres).

Siendo la incidencia similar en ambos sexos, hay una tendencia a una mayor incidencia en mujeres que en hombres que es más evidente en países con bajas tasas de incidencia. En países con tasa de incidencia elevada, la afectación es mayor en hombres que en mujeres.

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Localización tumoral

En la raza blanca, la localización del melanoma cutáneo varía según el sexo. Analizando los casos a nivel mundial de nuevos casos de melanoma cutáneo entre 1998 y 2002, se confirman los patrones habitualmente descritos de localización predominante en la piel del tronco en el hombre y la zona inferior de las piernas en las mujeres, patrones atribuidos inicialmente a las zonas de exposición solar según el tipo de ropa utilizada por cada sexo.

Otro patrón descrito es el relacionado con la edad en el momento del diagnóstico y el tipo de exposición solar; así en los adultos jóvenes, las localizaciones predominantes son el tronco y las extremidades (lo que podría indicar que las exposiciones intermitentes e intensas a la radiación ultravioleta durante la infancia se asocia a la aparición de melanoma cutáneo en los primeros años de la vida adulta). En las edades más avanzadas la localización predominante es en la cabeza y en el cuello, lo que asociaría su aparición con una exposición más crónica.

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Tasas de incidencia por edades

El melanoma cutáneo es un cáncer extremadamente raro en la edad infantil, empezando a aumentar su incidencia a partir de los 15 años e incrementándose de forma constante con la edad. Es España, un tercio de los casos se diagnostican antes de los 50 años de edad, siendo el sexto tumor más frecuente en este rango de edad.

Desde los 70 ha habido un aumento de la incidencia de melanoma cutáneo en la raza blanca.

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Mortalidad

La mortalidad por melanoma cutáneo presenta menor variación geográfica que la incidencia. De forma general, la mortalidad ha aumentado en ambos sexos en los últimos 50 años, aunque parece existir una reducción de la mortalidad desde los 90, principalmente en la población más joven, lo que parece reflejar una mayor detección de melanomas localizados (y por tanto de mejor pronóstico) en los más jóvenes.

La mortalidad en hombres parece ser algo mayor que en mujeres, lo que podría deberse a que son diagnosticados más frecuentemente en tronco y en estadios más avanzados por un menor conocimiento de las medidas de prevención y una menor participación de los hombres en programas de cribado.

En España la supervivencia relativa está por debajo de la media europea, que ha aumentado en los últimos años una media del 3%, a lo que puede haber contribuido una detección precoz y las mejoras en el manejo de los pacientes.

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Factores de riesgo

La exposición inadecuada al sol es el factor causal mejor demostrado, aunque también intervienen factores personales.

Tanto los rayos ultravioletas A como los B pueden causar mutaciones responsables del desarrollo de un melanoma, pero las B son retenidas en su mayor parte por la capa de ozono, por lo que mayoría de radiación ultravioleta que recibimos es de tipo A.

Las denominadas cremas solares pueden crear una falsa sensación de seguridad y ser usados para broncearse y aumentar el tiempo de exposición al sol.

No sólo es importante la exposición a la radiación solar, sino también la forma en la que nos exponemos:

1. Exposición intermitente frente a continua: Parece ser que en las personas con exposición crónica la propia radiación ultravioleta pondría en marcha mecanismos de reparación del ADN ausentes en los melanocitos de individuos que se queman tras una extensa y breve exposición.
2. Quemaduras solares, principalmente en los primeros años de vida.

El uso de lámparas solares de bronceado parece ser que aumenta el riesgo de padecer melanoma, así como la obesidad (quizá por tener mayor superficie corporal expuesta).

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Tipos de piel

El color de la piel de cada persona depende del número, tamaño y densidad en melanina de los melanosomas de la piel. El bronceado se produce por el estímulo de los rayos ultravioletas en la formación de melanina y su duración depende de la dosis total de radiación recibida, del patrón de exposición a la radiación y de las características particulares de cada individuo. Ante una irradiación excesiva pueden generarse melanocitos en los que se haya mutado su ADN.

Fototipo de piel	Descripción del fenotipo
I	Blanco, siempre se quema, nunca se broncea
II	Blanco siempre se quema, a veces se broncea
III	Blanco a veces se quema, siempre se broncea
IV	Blanco raras veces se quema, siempre se broncea
V	Moreno, moderadamente pigmentado

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Antecedentes de melanoma

Los pacientes que ya han padecido un melanoma tienen un riesgo casi 10 veces mayor al del resto de la población a padecer un segundo melanoma, lo que hace pensar que algunas personas tienen una piel con una especial predisposición a desarrollar melanomas, y casi el 10% de ellas padecen mutaciones en CDKN2A.

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Lesiones precursoras

Se consideran lesiones precursoras:

• Nevus melanocítico displásico adquirido
• Nevus melanocítico congénito
• Léntigo maligno
• Nevus azul
• Nevus de Ota; nevus de Ito
• Nevus con rasgos epidermoides o epitelioides
• Displasia melanocítica en zonas acras o mucosas

El riesgo de padecer melanoma aumenta hasta en 8 veces si hay un familiar de primer grado afecto. Aproximadamente uno de cada diez pacientes con melanoma tienen algún antecedente familiar.

El síndrome del melanoma familiar es muy poco frecuente. Se hereda de forma autonómica dominante y se caracteriza por la presencia de varios miembros afectados en más de una generación; suele aparecer antes de los 40 años y puede ser múltiple, principalmente si va precedido de nevus displásicos. Los melanomas suelen ser más superficiales que los de la población general, por lo que tienen mejor pronóstico. Puede asociarse al cáncer de páncreas y al astrocitoma. Las alteración genéticas más frecuentes en estas familias es una mutación en p16 (CDKN2A).

	Hereditario	Esporádico
Edad al diagnóstico
Hombres	36	57
Mujeres	29	50
Diagnóstico < 20 años	10%	2%
Múltiples melanomas primarios	30%	4%
Presencia de nevus displásico	La mayoría	30%
Antecedentes familiares	100%	10%
Nevus en el borde del melanoma	85%	50%

El gen CDKN2A codifica la proteína p16, cuya función normal es detener el ciclo celular si aparecen anomalías genéticas a través de la inhibición de CDK4 y CDK6, dos cinasas cuya función es mantener el ciclo celular. Las mutaciones del gen CDKN2A permitiría la proliferación de células aberrantes.

Fases de progresión del melanoma

Las células tumorales del melanoma están confinadas en la epidermis en las primeras fases de la enfermedad o fase de extensión radial, y el peligro de diseminación a distancia es nulo. Posteriormente se inicia una fase de crecimiento vertical con posibilidad de extensión regional y a distancia.

Fases de progresión del melanoma

1. Nevus congénito o adquirido sin atipias (*)
2. Nevus displásico (*)
3. Melanoma sin capacidad invasiva
4. Melanoma con capacidad invasiva
5. Melanoma diseminado

(*) Si el melanoma aparece sobre lesión precursora.

Una vez que el melanoma se disemina puede hacerlo a través de la piel, por vía linfática o hemática y generalmente a pulmones, hígado, cerebro, intestino y huesos.

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Bases genéticas del melanoma

La radiación ultravioleta procedente de la luz solar ejerce un efecto mutagénico directo sobre el ADN y promueve cambios que conducen a la carcinogénesis estimulando la producción de factores de crecimiento, disminuyendo las defensas inmunológicas cutáneas y generando estrés oxidativo. Se acumulan una serie de anomalías en el melanocito que promueven la proliferación celular, evitan la muerte celular programada y se adquiere el fenotipo maligno con inmortalización celular, independencia de factores de crecimiento, neoangiogénesis, inhibición de la respuesta inmunológica, invasión tumoral y capacidad de metastatización.

En el melanoma las alteraciones genéticas son principalmente la inactivación de genes supresores de tumores como CDKN2A/p14ARF,CDKN2B y la activación del oncogén BRAF.

Las pérdidas de 9p21 son frecuente en el melanoma. En esta región se encuentran se encuentran numerosos genes que pueden ser fundamentales para la aparición y progresión del melanoma. CDKN2A y CDKN2B son dos genes que codifican proteínas inhibidoras del ciclo celular. Los genes de interferón, el gen TEK o el gen PLAP también se encuentran en la misma región cromosómica.

El gen CDKN2A codifica dos proteínas: p16 que se une a las cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4 y CDK6) inhibiendo la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). Al inactivarse de p16 se fosforila Rb y se activa el ciclo celular, favoreciendo la progresión de G1 a S. La otra proteína codificada por CDKN2A es p14ARF que inhibe el ciclo celular a través de p53, actuando también como un gen supresor de tumores. Este gen, de alta penetrancia, es responsable de un 39% de mutaciones encontradas en el melanoma familiar (considerando familias con al menos 3 casos).

B-RAF es un oncogen que, localizado en 7q34, está implicado en la vía de señalización Ras/RAf/MAPK que regula la respuesta celular a partir de las señales emitidas por los receptores de factores de crecimiento. Hasta un 10% de los melanomas primarios y metastásicos presentan mutaciones en N-RAS. Las mutaciones en BRAF y NRAS son excluyentes, ya que ambas se encuentran en la misma vía.

Otros genes implicados en el melanoma y en estudio son el de la ciclina D1, PTEN, RB, ING1, MC1R, BRCA2, EGF, VDR, GSTM1, CYP2D6 y diversos genes relacionados con la reparación del ADN y el xeroderma pigmentoso.

El melanoma familiar es genéticamente heterogéneo; se han implicado diversos genes en la patogenia de esta enfermedad, pero no todas las familias de alto riesgo presentan mutaciones en los genes conocidos hasta el momento.

Existen distintas vías de formación de melanomas que dependen de factores genéticos y ambientales. Los melanomas del tronco y las extremidades se relacionan a través de estudios epidemiológicos con las exposiciones discontinuas al sol y presentan habitualmente mutaciones en BRAF o RAS. Los melanomas de aparición en zonas de exposición continua al sol rara vez presentan mutaciones en BRAF o RAS y muestran activación de la ciclina D1.

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Inmunología del melanoma

En el melanoma el estado de la respuesta inmunitaria es crucial. Ocasionalmente algunos pacientes presentan respuestas completas de larga evolución tras tratamiento con inmunoterapia; de forma contraria, en situaciones de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes afectados de sida) hay un mayor riesgo de desarrollar melanoma, que además presenta peor pronóstico. Siendo el melanoma tan sólo el 1.8% de todos los tumores, representa el 11% de los casos comunicados de regresión espontánea de un cáncer. Hasta 1 de cada 4 melanomas primarios presentan fenómenos parciales de regresión, existiendo incluso casos de regresión espontánea de metástasis, principalmente subcutáneas y ganglionares. Se considera que la respuesta inmunitaria del paciente es el mecanismo más probable de regresión del melanoma.

Al originarse el tumor de células procedentes del propio individuo se expresan antígenos comunes al tumor y al huésped; sin embargo las células tumorales van adquiriendo mutaciones y fenómenos de inestabilidad genética, con expresión de diferentes antígenos, por lo que la respuesta inmunitaria del paciente puede ser en parte responsable de la selección de clones capaces de escapar al sistema inmunitario.

Tipos de Inmunidad

Existe una denominada inmunidad innata diseñada para reconocer lo "extraño de lo propio", aparece durante el desarrollo inicial del sistema inmune. Su principal citosina es el factor de necrosis tumoral (TNF), producido por macófagos y otros leucocitos. Celularmente, la inmunidad innata viene mediada por las células natural kiler (NK) y los linfocitos NK (NKT), capaces de destruir las células tumorales en las que no se expresa el complejo mayor de histocompatibilidad, fenómeno frecuente en melanoma.

La inmunidad adaptativa está mediada por linfocitos T y los anticuerpos producidos por los linfocitos B, se caracteriza por su especificidad y memoria.

La posibilidad de determinar los antígenos expresados en las células del melanoma de cada paciente permite desarrollar una inmnoterapia específica dirigida contra estos antígenos. Hay cuatro grupos de antígenos asociados al melanoma que son reconocidos por los linfocitos que infiltran el tumor:

1. Genes de las familias MAGE, BAGE, GAGE, LAGE y RAGE, que codifican proteínas sólo expresadas en adultos en tumores y en células germinales masculinas.
2. Genes como tirosinasa, Melan A/MART-1, gp100/Pmel17 y gp75, que codifican antígenos de diferenciación presentes en melanocitos y en las células tumorales del melanoma.
3. Mutaciones puntuales en genes que se expresan de forma ubicua.
4. Genes sobreexpresados en los tumores con respecto al tejido normal.

Algunos de estos antígenos tiene epítopos que se reconocen de forma específica por un HLA concreto; la presencia de expresión de este HLA en un individuo es determinante para poder desarrollar vacunas con péptidos.

En la actualidad la inmunoterapia se utiliza en el tratamiento adyuvante con interferón alfa recombinante.

En pacientes metastáticos, con interleucina 2 (IL2) se llegan a obtener entre un 5-10% de respuestas completas de larga duración, a costa de una elevada toxicidad. El TNF vía perfusión hipertérmica de una extremidad y asociado a melfalán es un tratamiento eficaz para los pacientes que presenta metástasis sólo en esa extremidad.

Actualmente numerosos trabajos investigan vacunas de células de melanoma o de linfocitos intratumorales autólogos (células TIL) o de células dendríticas autólogas; sin embargo las respuestas obtenidas no permiten utilizar estos tratamientos de forma generalizada. La utilización de acunas heterólogas de células atenuadas podría ser beneficiosa para determinados pacientes.

También en investigación (en desarrollo los ensayos fase III) la utilización de anticuerpos que bloquean CTLA-4. Los linfocitos T reguladores (T-reg) son células supresoras que inhiben la respuesta inmunológica a los antígenos tumorales (mecanismo de regulación para proteger a los tejidos de la respuesta inmune) a través de citocinas como IL-10, TGF- y CTLA-4. Bloqueando CTLA-4 con anticuerpos se reducen las células T-reg y se estimula una inmunidad eficaz contra el tumor; tal y como indican los estudios realizados por Bristol-Myers.

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Clínica y diagnóstico del melanoma

Atendiendo a rasgos clínicos y anatomopatológicos se clasifica el melanoma en melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral y lentigo maligno melanoma. Esta subdivisión considera dos fases en el desarrollo del tumor primario, una primera fase de crecimiento radial y una fase de crecimiento vertical (melanoma nodular) en la que el melanocito se expande a dermis papilar con invasión de dermis reticular y grasa subcutánea y el melanoma adquiere la capacidad de metastatizar.

El melanoma de extensión superficial constituye el 70% de los melanomas y es el tipo de melanoma cutáneo más frecuente. En mujeres aparece más frecuentemente en las piernas, y en la parte superior de la espalda en los hombres y fundamentalmente entre los 40-50 años.

Generalmente se inicia de forma discreta, como cambios de una lesión pigmentaria previa (cambios de color, alteraciones en los bordes). El prurito es un síntoma que debe tenerse en cuenta en este tipo de lesiones.

El melanoma nodular es el segundo subtipo más frecuente (15-30%). Afecta a todas las razas y más al hombre que a la mujer. Suele iniciarse sobre los 50 años, siendo sus localizaciones más frecuentes en el tronco, la cabeza y el cuello.

Su evolución suele ser rápida y agresiva desde el principio, apareciendo frecuentemente de novo en la piel, no sobre una lesión preexistente. Se presenta habitualmente como una pápula o nódulo uniforme de color azul oscuro o negro, rojo azulado o amelanótico, que, ocasionalmente, puede ulcerarse. El diagnóstico clínico en etapas iniciales puede ser difícil dado que carece de las características clínicas habituales del melanoma; puede ayudar el hecho de que sea el paciente el que indique que la lesión es de reciente aparición.

El melanoma lentiginoso acral supone el 10% de los melanomas, generalmente aparece sobre los 65 años y es más frecuente en varones. Es más frecuente en individuos de raza negra o asiática; la localización más frecuente es la planta del pie.

Se suele presentar como una lesión pigmentada (marrón o negra) plana, de bordes irregulares y con zonas de regresión. Cuando su localización es ungueal plantea problemas graves de diagnóstico con lesiones benignas como la hemorragia, hematoma, onicomicosis, paroniquia o granuloma piógeno.

El lentigo melanoma maligno es el menos frecuente (4-15%) de los melanomas; aparece casi siempre en la piel de la cabeza y el cuello expuesta al sol, principalmente nariz, mejillas y frente. Es excepcional antes de los 40 años y tiene una incidencia superior en la raza blanca (principalmente fototipos I y II), sin predilección por sexo; se considera que la edad y la exposición solar acumulada son factores de riesgo.

Su potencial invasor tarda años en manifestarse debido a su larga evolución, por su lento periodo de crecimiento radial y su escaso poder invasor inicial. Suelen ser lesiones grandes (mayores de 3 cms).

El melanoma de mucosas (menos del 4% de los casos) es un tumor de evolución más agresiva, localizado en las mucosas de la región cérvico-facial, el aparato genital femenino, la zona anorrectal y las vías urinarias; es más frecuente en mujeres y generalmente aparece en la séptima década de la vida. La supervivencia a 5 años es de sólo el 25% quizá a una muy difícil detección precoz dada su localización anatómica.

El melanoma desmoplásico es un raro subtipo de melanoma, agresivo a nivel local y caracterizado por una elevada tasa de recurrencias locales; suele asentar en cabeza, cuello y parte superior de la espalda. Generalmente se diagnostica a edades avanzadas y se considera que la mayoría se desarrolla a partir de un lentigo maligno.

El melanoma amelánico (1.8% de los casos) es una forma nodular de lesión apigmentada desde el principio, más frecuente en extremidades y con peor pronóstico inicialmente por la dificultad del diagnóstico.

El melanoma congénito es una entidad extraordinariamente rara de melanoma consistente en la transmisión placentaria del tumor al feto de mujeres embarazadas con melanoma.

Vías de diseminación del melanoma cutáneo

Metástasis en tránsito y lesiones satélites

Las metástasis en tránsito son embolias tumorales en los linfáticos dérmicos y subdérmicos existentes entre la lesión primaria (a más de 2 cms) y los ganglios linfáticos regionales. Las satelitosis son agregados de células tumorales a menos de 2 cms del tumor primario.

Se manifiestan como lesiones nodulares, numerosas, de pequeño tamaño, de color azulado o amelanóticas, que afectan a la piel o al tejido celular subcutáneo. Las de mayor tamaño pueden presentar ulceración.

Estas lesiones se agrupan en la misma subclasificación (N2c) ya que su pronóstico es muy similar en ausencia de enfermedad ganglionar.

Metástasis en ganglios linfáticos regionales y viscerales

El melanoma posee una gran capacidad para metastatizar prácticamente a cualquier órgano o tejido, con una evolución clínica muy variable. La diseminación del melanoma es por vía linfática y hemática indistintamente. El riesgo de presentar metástasis en ganglios regionales o viscerales es directamente proporcional al espesor tumoral. Los ganglios linfáticos regionales son la primera localización metastásica en el 65% de los pacientes y son un factor predictivo importante del desarrollo de metástasis viscerales y por tanto de mal pronóstico. Las metástasis viscerales más frecuentes son a pulmones, hígado, cerebro y huesos.

La mayoría de las recurrencias aparecen en los 2 primeros años tras el diagnóstico de la lesión primaria. Las recaídas ocurren antes en los mayores de 50 años que en los más jóvenes, mientras que el tratamiento adyuvante retrasa unos 9 meses el tiempo hasta la recurrencia.

La piel, el tejido subcutáneo y los ganglios linfáticos a distancia son las localizaciones más comunes de las metástasis del melanoma. Si las lesiones son escasas y accesibles, puede optarse por su resección.

Las metástasis pulmonares se asocian a una mayor supervivencia que la enfermedad metastásica y, en casos seleccionados, es planteable la resección quirúrgica de las lesiones.

Hasta un 20% de los pacientes con melanoma en estadio IV presentan metástasis hepáticas, lo que empeora el pronóstico, al conferir una mediana de supervivencia de 2-4 meses.

La metástasis cerebral por melanoma es la causa más frecuente de metástasis en sistema nervioso central (SNC) tras el cáncer de pulmón y el de mama, y es una de las causas más frecuente de muerte por melanoma. En series de autopsias, las metástasis en SNC llegan a estar presentes hasta en el 75% de los casos. La supervivencia mediana es de 2 a 7 meses.

Otras localizaciones metastásicas son los huesos (mediana de supervivencia de 4-6 meses), la diseminación gastrointestinal (más frecuente en series autópsicas que antemortem), en riñones y vías urinarias o en suprarrenales.

Estadificación del melanoma

La estadificación de los tumores es fundamental para la clasificación de los pacientes en distintos grupos de riesgo, determinación del pronóstico y selección del tratamiento y unificación de criterios para la realización de ensayos clínicos.

Los comités del AJCC y la UICC aprobaron en 2002 la incorporación de variables pronósticas para la estadificación de los pacientes. El espesor y la ulceración tumoral son los dos factores pronósticos más importantes; otros factores son la edad, el sexo, la localización del tumor primario y el nivel de invasión de Clark.

Clasificación TNM según AJCC (2002)

Tumor primario	Espesor	Ulceración
Tis	Nivel I de Clark
T1	≤ 1,0 mm.	a: sin ulceración y mitosis < 1 / mm2 b: con ulceración y mitosis ≥ 1 / mm2
T2	1,01-2,0 mm	a: sin ulceración b: con ulceración
T3	2,01-4,0 mm	a: sin ulceración b: con ulceración
T4	> 4,0 mm	a: sin ulceración b: con ulceración
Ganglios linfáticos regionales	Nº de ganglios afectos
N0	Sin afectación ganglionar
N1	1 ganglio afecto	a: microscópico b: macroscópico
N2	2-3 ganglios o metástasis regional intralinfática	a: microscópico b: macroscópico c: metástasis satélite o en tránsito, sin afectación ganglionar
N3	&re; 4 ganglios o metástasis satélite o en tránsito, con afectación ganglionar
Metástasis a distancia	Localización	Nivel sérico de LDH
M0	Sin afectación a distancia
M1a	Piel, tejido subcutáneo o ganglios linfáticos, más allá de los regionales	Normal
M1b	Pulmón	Normal
M1c	Otras localizaciones Cualquier localización	Normal Elevada
Los satélites son nidos tumorales o ganglios (macro o microscópicos) situados a 2 cm del tumor primario. Las metástasis en tránsito afectan a la piel o al tejido subcutáneo a más de 2 cm del tumor primario, pero no a través de los ganglios linfáticos regionales. La clasificación basada únicamente en la biopsia del ganglio centinela se designa con (sn).

Clasificación por estadios del melanoma según el AJCC (2009)

Estadio 0	Tis	N0	M0
Estadio IA	T1a	N0	M0
Estadio IB	T1b	N0	M0
Estadio IIA	T2a T2b	N0	M0
Estadio IIB	T3a T3b	N0	M0 M0
Estadio IIC	T4a T4b	N0	M0 M0
Estadio IIIA	T1-4a T1-4a	N1a N2a	M0 M0
Estadio IIIB	T1-4b T1-4b T1-4a T1-4a T1-4/b	N1a N2a N1b N2b N2c	M0 M0 M0 M0 M0
Estadio IIIC	T1-4b T1-4b Cualquier T	N1b N2b N3	M0 M0 M0
Estadio IV	Cualquier T	Cualquier N	M1

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Factores pronósticos

La identificación de factores pronósticos es fundamental, ya que establecen el pronóstico individual de cada paciente y nos ayuda a planificar su tratamiento; por otro lado sirven para comparar los resultados de diferentes tratamientos en grupos de pacientes agrupados por factores de igual pronóstico.

Factores pronósticos en estadios localizados (Estadios I y II)

La supervivencia a 10 años es del 93-96% en pacientes con tumores menores de 1 mm de espesor, con un tiempo medio hasta la recidiva de 50 meses. Una serie de factores empeoran el pronóstico al aumentar el riesgo de recaída.

Factores histológicos

Actualmente el factor pronóstico histológico más importante en el melanoma localizado es el espesor de Breslow, siendo la ulceración el segundo factor pronóstico en importancia.

El espesor tumoral o índice de Breslow se relaciona con la supervivencia siguiendo una curva exponencial; con fines prácticos, se consideran cuatro segmentos definidos entre los valores ≤ 1.0, 1.01-2, 2.01-4 y > 4 mm.

Se considera la presencia de ulceración tumoral cuando la epidermis que recubre el melanoma ha desaparecido y es reemplazada por un exudado inflamatorio. La ulceración es un factor pronóstico independiente que añade información al índice de Breslow.

El nivel de invasión de Clark ha perdido relevancia como factor pronóstico, al ser una medida subjetiva y dependiente de la localización del melanoma, considerándose sólo en lesiones menores o iguales a 1 mm.

Niveles de Clark
Nivel I	Tumor confinado a la epidermis
Nivel II	Tumor que infiltra parcialmente la dermis papilar
Nivel III	Tumor que ocupa toda la dermis papilar
Nivel IV	Tumor que infiltra la dermis reticular
Nivel V	Tumor que llega hasta el tejido celular subcutáneo

El melanoma presenta dos fases de crecimiento: una inicial de crecimiento radial, que se corresponde con un melanoma mínimamente invasor, y otra y una posterior de crecimiento vertical, en la que adquiere la capacidad de metastatizar. Se diferencian tres tipos de melanoma con fase de crecimiento horizontal (el melanoma de extensión superficial, el lentigo melanoma maligno y el melanoma lentiginoso acral); el melanoma nodular entra en fase de crecimiento vertical sin pasar previamente por una fase horizontal.

El pronóstico de melanomas en fase de crecimiento vertical depende principalmente de su espesor. El tipo de melanoma no parece afectar al pronóstico, salvo en el lentigo melanoma maligno, en el que pacientes con lesiones de más de 3 mm tiene supervivencias a los 10 años del 80%. Algunos trabajos asocian un peor pronóstico al melanoma lentiginoso acral, incluso cuando se considera el espesor tumoral.

La presencia de invasión perineural se asocia especialmente al menaloma desmoplásico, lesión poco frecuente (menos del 1% de los casos) con un comportamiento más benigno en cuanto a la supervivencia, aunque con la peculiaridad de invadir localmente alrededor de los nervios, lo que implica una mayor tendencia a la recidiva local, por lo que requieren un tratamiento local más radical.

Se cree que la presencia de infiltración linfocitaria expresaría la respuesta del organismo al melanoma; clasificable según su disposición (periférico o intersticial) e intensidad (leve, moderado o intenso), parece ser que un infiltrado inflamatorio denso se asocia con un mejor pronóstico; por otro lado, se correlaciona de forma inversa con el espesor tumoral.

El significado de los fenómenos de regresión ( caracterizada por fibrosis acusada en dermis papilar, numerosos espacios vasculares dilatados, número variable de macrófagos y un menor grado de mielinización) es controvertido, apareciendo hasta en el 20% de las lesiones, principalmente en las de pequeño grosor.

La embolización vascular (invasión vascular, linfática y sanguínea) es difícil de reconocer y su valor, aunque parece conferir un pero pronóstico, controvertido.

La presencia de satelitosis microscópica (nidos de células tumorales de diámetro >0.05 mm y separados del nódulo tumoral primario por una banda de dermis reticular o hipodermis normal) con un menor intervalo libre de enfermedad y una menor supervivencia, siendo su importancia tal que su existencia determina un estadio similar a presentar 1-3 ganglios afectos con macrometástasis en lesiones no ulceradas.

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